12월호 신진연구자 “톡”

건강한 100세! 만성질환 해법 찾아
건강수명 견인

건양대학교 의과대학 박환우 부교수

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최근 통계청 자료에 의하면 의학의 발전으로 현대인의 기대수명은 82.1세로 증가하였지만, 건강수명은 65.4세에 불과합니다. 일생 중 16년은 병과 동고동락해야 하는 현실입니다. 비만, 지방간, 당뇨, 암, 심혈관 질환 등 증가하는 만성질환은 건강수명을 단축시키는 주범 중 하나입니다. 만성질환은 전 세계 성인 유병률이 약 25%에 달하며, 대사증후군과도 밀접한 관련이 있습니다. 건양대학교 박환우 교수는 대사조절단백질 세스트린(Sestrin)과 신호전달체계인 mTOR간의 조절기전 이해를 근간으로 만성질환의 의생명학적 원리와 개념 규명에 나선 분자세포생물학자입니다. 난치성, 더불어 노화, 대사질환 치료의 해법을 찾아 건강수명 증진에 이바지하겠다는 당찬 포부를 밝힌 박환우 부교수의 연구실을 찾았습니다.

이렇게 걸어왔습니다.

난치성·노화·대사질환 메커니즘 찾아 나선 기초의학자

분자세포생물학에 뿌리를 두고 암을 비롯해 난치성/노화/대사질환의 메커니즘을 밝힐 다양한 연구를 수행해오셨습니다. 교수님의 주요 연구주제에 대해 소개해주세요.

저의 연구를 키워드로 표현하면 세스트린-엠토르(Sestrin-mTOR) 신호전달, 오토파지(autophagy), NLRP3 인플라마좀(inflammasome) 신호전달, 약물 재창출(drug repositioning)으로 압축할 수 있을 것 같습니다. 현대인은 식습관, 생활양식의 변화로 비만, 지방간, 당뇨, 암, 심혈관 질환 등의 만성질환에 시달리고 있습니다. 의학의 발전으로 기대수명은 증가했음에도 건강수명은 저하되는 아이러니한 현실인데요. 저는 기초의학과 분자세포생물학을 공부하고 연구하는 과학자로서 세포의 사멸과 재생 메커니즘인 오토파지(autophagy) 조절기전을 밝혀 대사 질환을 일으키는 병인을 이해하고, 암, 염증, 대사질환 등에서 신호조절을 담당하는 세스트린-엠토르(Sestrin-mTOR), 나아가 면역단백질의 일종인 NLRP3 인플라마좀(inflammasome)의 신호전달을 중점으로 연구하고 있습니다. 노화 및 비만 연관 질환과 암을 포함한 다양한 질환 모델에서 관련 메커니즘을 면밀히 규명하고, 나노복합체를 활용한 효과적인 치료제를 개발하여 궁극적으로 인간의 건강수명 증진에 기여하고 싶습니다.

나노복합체를 활용해 효과적인 치료제 개발에 힘쓰는 박환우 부교수

관련 연구를 시작한 동기가 있나요?

미국 미시간대학교 의과대학에서 박사후연구원으로 비만 관련 지방간 질환 및 인슐린 저항성과 관련하여 세스트린2(Sestri2n)의 역할을 규명하는 연구에 참여했습니다. 세스트린은 스트레스에 의해 나타나는 대사조절체 단백질이고, 엠토르(mTOR)는 인체 대사에서 중심적조절자 역할을 중요한 신호 단백질입니다. 연구결과 세스트린이 엠토르라는 신호전달체계의 활성을 저해하여 암 세포증식과 노화와 관련한 퇴행성질환, 비만 및 당뇨병과 관련한 대사증후군을 억제함을 알았습니다. 같은 시기 비만 관련 지방간 질환의 병인과 오토파지 활성과의 연관성을 찾는 연구도 함께 진행했는데요. 당시 많은 연구자들이 지방간에서 오토파지가 증가한다고 이해했었습니다. 하지만 실험결과 기존 통념과 반대로 간세포에서 오토파지 유동(flux)이 손상됨을 확인하고, 나아가 이 같은 증상이 세포 내 칼슘 항상성과 관련 있음을 규명하였습니다. 각각의 연구 결과를 정리한 두 편의 논문이 2014년도 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 게재됐습니다. 연구자로서 큰 행운이었고, 이후 지금까지 관련 연구를 지속하고 있습니다.

2013년 미시간 의대 생리학과 박사후연구원 시절

비만과 질병의 상관관계는 많은 연구자들이 오래전부터 주목한 주제입니다. 기존의 연구와 차별화된 지점은 무엇인가요?

많은 학자들이 과다영양과 비만이 지방간염과 간암에 유의미한 영향을 미친다고 예상은 했지만, 간질환의 병리학적 증상을 촉진시키는 단백질 응고체를 유도하는 분자적 메커니즘을 밝히지 못했습니다. 세포분자 연구를 통해 그 원리를 규명하는 것이 제 연구의 출발점이라 할 수 있습니다. TBK1 신호경로의 억제가 단백질 응고체뿐 아니라 섬유화가 동반되는 간질환을 효과적으로 약화시킴을 규명하였고, 이러한 메커니즘은 지방간염이나 오토파지(autophagy) 손상과 관련된 질환 등에 새로운 치료제 개발을 위한 중요한 단서로 활용될 전망입니다.

최근 연구재단 지역연구자지원사업을 통해 대사성 질환 치료를 위한 TBK1 조절약물-나노복합체 개발과 오토파지 조절기전 연구에 더욱 속도를 내고 있으시죠?

지방이 간세포에 축적되는 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 세계적으로도 흔한 질환입니다. 환자 중 일부는 매우 심각한 상태인 비알콜성 지방간염(NASH)으로 발전하기도 하는데요. 지방간염 환자의 경우 지방이 염증발생과 간세포 손상을 유도하여 간 기능 장애가 일어날 수도 있고, 심한 경우 간경변과 간암으로도 악화되지만, 아직 이들 질환에 효과적인 치료법은 요원한 상황입니다. 건양대학교 의과대학 임용 후 연구재단의 지원을 통해 관련 연구를 지속하였는데요. 그 결과 지방간 질환 환자의 간세포에서 주로 나타나는 지방 독성이 불용성 단백질 응집체 형성과 인과관계가 높고, TBK1(TANK Binding Kinase1)이라는 신호인자에 의한 p62 단백질의 인산화가 오토파지 활성과 불용성 단백질 응집체를 형성하는 데 관여함을 밝혔습니다. 최근에는 연구재단의 지역대학 우수과학자지원사업을 통해 TBK1 조절약물과 나노복합체를 개발하고 지방간염 및 오토파지 손상에 효과적인 치료제를 탐색하고 있습니다.

비알콜성 지방간 치료에 효과적인 니페디핀 탑재 치료용 나노복합체 개발에 성공하며, 치료제 개발의 청신호도 켜졌습니다.

혈압약으로 잘 알려진 ‘니페디핀’ 탑재 나노복합체를 마우스의 혈관 내 주입한 결과 단백질 효소 ‘CaMKII’의 활성을 억제해 세포 속 청소과정인 오토파지(자식작용)의 기능을 개선하고, 결과적으로 지방간을 억제하였을 뿐 아니라 인슐린 저항성을 효과적으로 개선함을 규명했습니다. 재료화학 전문가와 융합연구를 통해 개발한 니페디핀 탑재 약물전달체는 불용성 약물의 다양한 투여 경로로서의 활용가능성을 높였을 뿐 아니라, 약물이 지속적으로 방출돼 더 적은 양으로도 지방간 치료 효과를 나타낼 수 있어 부작용을 최소화할 수 있습니다. 이를 기반으로 ‘니페디핀’을 비알콜성 지방간질환의 치료제로 개발하고자 합니다. 에볼라 치료제로 개발된 ‘렘데시비르’나 말라리아치료제인 ‘하리드록시클로로퀸’에서 코로나19 치료 효과를 찾는 것처럼 기존에 다른 질병 치료제로 개발된 약물의 용도를 바꿔 새로운 질병 치료제로의 가능성을 타진하는 약물재창출전략은 연구개발 비용과 시간을 단축할 수 있습니다.

건양대학교 의대에서 연구를 진행하시는 만큼 기초의학과 실제 진료 현장 임상의학 전문가들이 융합연구의 시너지가 기대됩니다.

현 건양대 의대 세포생물학교실

기초의학 교수들과 환자를 직접 진료하는 임상의학 교수들이 가까이에 있다 보니 자연스럽게 연구 이야기도 하고 아이디어를 얻을 수 있습니다. 정기적으로 세미나를 통해 지식과 연구를 공유하고 있습니다. 또 학교 밖 연구자들과의 융합연구도 꾸준한데요. 최근 순천향대서울병원 산부인과 김정식 교수님과 공동연구를 통해 대사조절체 단백질인 세스트린(Sestrin2)이 자궁내막암세포의 증식과 전이 등을 억제할 뿐 아니라 예후와도 관련함을 밝혔습니다. 지금까지 자궁내막암에서의 세스트린 역할은 확인되지 않았는데요. 정량 실시간 PCR(qRT-PCR)검사로 자궁내막암에서는 정상 내막세포에서보다 mTORC1 활성도가 높다는 사실을 확인했고, mTORC1 활성에 비례하여 세스트린2 발현도 증가한다는 것을 확인했습니다. 또한 mTORC1 활성도에 비례해 자궁내막암 환자들의 생존율과 무질병 생존기간이 줄어든다는 사실도 확인해 mTORC1을 억제하는 세스트린2가 자궁내막암 치료의 중요한 단서가 될 수 있음을 알게 되었습니다.

연구가 꿈이고 직업이기에 도전은 계속된다

학부에서 박사후과정까지 다양한 연구주제를 다루셨습니다. 자신만의 연구주제를 정하고 연구자의 길을 개척하는 데 어려움은 없었나요?

석사, 박사, 박사후과정 연구주제가 달랐는데 나중에 어떤 연구를 할지 스스로 궁금하기도 했어요.(웃음) 어릴 때부터 다양한 자연현상에 호기심이 많았어요. 자연스럽게 과학서적과 잡지도 많이 읽고 과학자가 되면 이런 연구를 할 수 있겠다는 꿈과 비전을 키웠던 것 같아요. 현재도 그 꿈을 향해 나아가는 중이고요. 석사/박사 과정이 연구자로 성장하기 위해 배우는 과정이었다면 미국 미시건 의대에서의 박사후연구원은 연구자로서 역량을 키우는 단계였던 것 같아요. 지금의 연구 주제에 천착하기까지 어려움이 없었던 것은 아니지만, 모든 과정과 단계가 지금의 저의 연구를 있게 한 밑바탕이 되었습니다.

기초의학, 분자세포생물학 분야에서 교수님만의 연구 경쟁력은 무엇인가요?

암, 지방간, 대사질환 등 넓은 영역에서 다양한 질환모델을 바탕으로 가설을 세우고 실험 할 수 있는 점인 것 같아요. 학부를 졸업하고 박사후과정까지 다양한 주제를 연구한 것이 궁극적으로 다양한 질환모델을 폭넓게 연구를 할 수 있는 원동력인 된 것 같습니다. 석사 때 동물생명공학을 전공하며 마우스와 같은 동물모델 연구와 세포 배양을 수련했습니다. 박사과정은 신경과학과 성체줄기세포 분야 전문가셨던 지도교수님 연구실에서 줄기세포를 형광염색해 현미경으로 관찰하는 테크닉을 많이 연마했고요. 박사후과정동안에는 이러한 기술들이 밑바탕이 되었고, 연구주제도 매우 흥미로워 실제 좋은 성과로도 이어지게 되었어요. 이후 기초의학 분야에서 대사질환의 메커니즘을 찾는 연구에 열정을 쏟고 있습니다.

교수님의 연구실도 소개해 주세요.

세포생물학교실은 저를 포함 3명의 교수가 함께 운영하고 있습니다. 실원들은 박사후연구원 1명, 박사과정 1명, 석사과정 5명, 조교 1명, 연구원 1명으로 구성돼 있는데요. 세계적 수준의 연구 테크닉과 최신 연구 주제를 바탕으로 세포배양, 유전자 조작, 단백질 및 조직 분석 등 다양한 분자생물학적 기법과 in vivo 동물실험을 수행하며 세포 대사 및 치료약물을 탐색하고 있습니다. 연구실의 일상은 매일 실험실 학생들과 데이터 미팅을 하고, 논문관련 미팅도 합니다. 어려운 점이라면 생각했던 가설이 실험 내용과 일치하지 않을 때인데요. 많은 실패 속에서 최적의 조건을 찾는 것은 연구자의 숙명이기도 합니다.

교수님의 연구 인생에서 가장 큰 도전은 무엇이었나요?

대학원 진학자체가 도전이고 모험이었어요. 생명공학분야는 경쟁이 굉장히 치열해요. 졸업자는 많은데 이들이 뛸 수 있는 운동장은 좁거든요. 어려서부터 과학자가 되고 싶었지만, 마음 한편으로는 ‘교사도 준비해야 할까?’하는 불안도 있었어요. 연구는 내가 열심히 해도 좋은 논문으로 결실을 볼 수 있다는 보장이 없으니까요. 학부 4학년 때 교직이수 마지막 과정인 교생실습만 하면 교원자격증을 취득할 수 있었지만, 반대로 연구자의 길을 택하면 교생실습은 무의미한 과정이었죠. 고민 끝에 교생실습을 포기하고, 대학원에 진학했고요. 이후 지금까지의 모든 과정이 독립된 연구자로 서기 위한 도전의 연속이었습니다.

먼저 연구자의 길을 시작한 선배로서 후배들에게 조언해주신다면요?

연구자로서의 주제와 진로를 명확하게 세우고 준비하는 친구들도 있지만, 그렇지 못한 여건의 친구들도 있어요. 또 대학원 실험실이 자신이 생각했던 것과 다른 부분이 있을 수도 있고요. 하지만 한번 발을 담갔다면 최선을 다하라고 이야기하고 싶어요. 저 역시 석박사 때 접한 연구테마는 완전히 다르지만, 그때 배운 지식과 기법이 지금 연구의 기반이 되었습니다. 진로는 박사과정과 박사후과정을 거치며 더 명확하고 선명해지기 마련입니다. 모든 순간순간이 더해져 미래의 내가 됨을 잊지 말고 현재에 충실한 연구자가 되길 당부하고 싶어요.

2010년 박사과정 당시 기초치의학회 구두발표(우수상 수상)

신진연구자로서 연구재단의 지원사업에 대한 당부의 말씀도 부탁드립니다.

저는 연구가 꿈이고 직업인 사람입니다. 한국연구재단의 신진연구자지원사업과 지역대학우수과학자지원사업에 선정됐을 때 정말 기뻤습니다. 국민의 세금이 제 소중한 연구비로 지원된 것인데요. 이 당연해 보이는 제도의 혜택을 보지 못하는 국가들도 많습니다. 전 세계 어느 나라든 연구자라면 연구를 하기 위한 돈이 필요해요. 대한민국에서 태어나 연구재단의 지원을 받을 수 있다는 것이 정말 감사합니다. 다만 지역대학우수과학자지원사업의 경우 1년 간접비 포함 5000만원 기본과제인데요. 연구비는 수년간 동결되었지만 그사이 인건비, 재료비 인상이 많이 되어 연구현장의 애로가 있습니다. 향후 연구비에 인건비 등 물가 인상률이 반영되면 신진연구자들이 보다 효율적으로 연구실을 운영할 수 있는 기반이 되리라 기대합니다.

교수님의 연구 분야에서 궁극적으로 도전하고 싶은 목표도 들려주세요.

앞서 이야기한 것처럼 인류의 건강수명 증진에 기여하는 연구자가 되고 싶습니다. 그동안 저의 연구가 이론적인 메커니즘과 조절 치료 기전을 규명하는 데 중점을 두었다면, 앞으로는 약물재창출 전략을 통해 기존의 연구 내용이 실제 치료제로 사용되고 응용될 수 있도록 도전하고자 합니다. 이를 통해 암치료에 소요되는 개인적, 사회적, 국가적 비용을 줄이고 싶습니다. 현재는 TBK1의 메커니즘을 규명하고 조절약물과 나노복합체를 만드는 단계까지 연구가 진행되었는데요. 지방간환자의 TBK1 단백질 메커니즘을 밝히고 약물재창출 전략을 통해 지방간염과 지방간암에 효과적인 치료제를 발견하는 게 목표입니다. 이를 위해 2022년까지 세포모델과 동물모델에서 효과를 입증하는 연구를 지속하고자 합니다.

연구 신호등

추천하는 연구자의 마인드는?

자신이 하는 연구, 연구실 동료들과의 조직생활, 그 외 실험실 공동업무 등 모든 일에 있어 긍정적 마인드가 중요합니다. 그러기 위해서는 평소 교수님과 동료 연구자의 말에 귀를 기울이고, 배우려 하며, 열린 생각으로 서로 신뢰적 관계를 형성하는 것이 중요한 것 같습니다.

좌절했을 때 극복법은?

실험 결과를 얻지 못하거나 방법적 또는 이론적으로 한계에 부딪힐 때 좌절감을 느끼곤 하는데요. 실험실에서는 교수님 또는 동료들과 토론하고, 논문을 검색하면서 원점에서 가설을 수정하고, 실험을 통해 극복하고 있습니다. 또 가능하면 퇴근 전 학교에 좌절감을 내려놓고 업무 외 시간은 가족들과 시간을 보내면서 스트레스를 풀고 재충전합니다.

꼭 피해야 하는 습관은?

교수님 또는 연구책임자와의 소통을 두려워하거나 피하지 않아야 합니다. 지속적인 소통은 지식의 확장과 발전에 도움이 될 뿐 아니라 실험실 생활에서 생길 수 있는 여러 문제도 빠르게 대처할 수 있습니다. 더불어 성경에서는 상대방 눈에 있는 작은 티끌을 빼라고 하기 전에 자기 눈 속에 있는 들보를 먼저 빼라고 합니다. 실험실 동료들과의 관계에서 이러한 점을 주의한다면 서로 협력적이고 즐거운 관계를 형성하는 데 도움이 될 것입니다.

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