03월호 신진연구자 “톡”

DNA 속 바코드로
암 유발 돌연변이의 암호를 풀다

KAIST 의과학대학원 주영석 교수

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지난해 12월 과학기술정보통신부는 한국연구재단, 한국과학기술한림원과 함께 2020년 젊은과학자상 수상자를 선정했습니다. 이에 한국연구재단 웹진은 2021년 2월호부터 5월호까지 신진연구자“톡”을 통해 젊은과학자상 수상 주역들을 소개하고자 합니다. 대한민국 과학계를 빛낼 젊은과학자들의 열정 가득한 연구이야기를 함께 만나봅니다.

유전체 돌연변이 정보를 분석하며 데이터를 통한 생노병사의 예측이 가능해졌습니다. 2020 젊은과학자상 주인공인 KAIST 의과학대학원 주영석 교수는 생명정보학을 기반으로 인간의 정상세포 및 암세포의 유전체 돌연변이를 연구해 온 신진연구자입니다. 특히 비흡연자의 폐 선암에서 발견되는 돌연변이 분석을 통해 암을 발생시킬 수 있는 복잡 구조 변이가 흡연과 관계없이 유년기부터 폐 세포에 발생할 수 있다는 사실을 밝혔는데요. 2018년 국제기구 휴먼 프론티어 과학 프로그램(HFSP), 2019년 서경배과학재단의 신진연구자 지원 프로그램, 2020년 한국연구재단 리더연구자지원사업에 선정되며 유전체 연구를 수행하고 있습니다. 유전체 분석과 돌연변이 연구를 통해 생명의 신비에 한 걸음 더 다가서는 주영석 교수의 연구실 문을 두드렸습니다.

part1. 연구자의 길

2020년 젊은과학자상을 비롯해 아산의학상 젊은의학자부문 수상 등 좋은 소식이 많았습니다. 2020년을 보낸 소회와 함께 좋은 성과를 이끈 비결도 들려주세요.

2020년은 코로나19로 예측 가능함이 사라진 카오스의 시기였습니다. 시약 수급이 어려워 실험 일정에 차질도 생기고, 과제 평가나 심사 중인 논문의 동료평가 일정이 미뤄지거나 취소되며 어려움이 많았습니다. 그런 와중에 수상의 영예를 안았습니다. 큰 영광이고 행운이지만 상의 무게만큼 두려움과 더 잘해야 한다는 부담이 따릅니다. 이번 수상은 열정적인 학생들과 동료 교수들이 함께했기에 가능했습니다. 저는 연구의 방향을 잡고 일을 시작할 뿐이고 실제 연구의 진행을 위해서는 학생들의 역할이 큽니다. KAIST 의과학대학원에는 의학을 비롯해 자연과학, 공학을 전공한 다양한 분야의 인재들이 모여 있습니다. 더불어 조직의 위계나 행정 부담 등 학문 외적인 부분에 마음고생 하지 않고 연구에 매진할 수 있는 KAIST의 연구환경도 중요한 배경이 되었습니다.

의대 졸업 후 대학원에 진학하여 유전체 분석의 길을 개척하셨어요. 생명정보학에 관심을 두게 된 계기가 있나요?

저는 공학자들처럼 컴퓨터를 전문적으로 배운 사람은 아니지만, 그래도 의생명과학자 중에서는 컴퓨터를 덜 무서워한 것 같아요.(웃음) 생명정보학은 생물학이면서 컴퓨터과학인 동시에 통계학이기도 합니다. 2007년 의대를 졸업하며 같은 대학 생화학교실에서 박사과정을 시작했습니다. 2001년 인간 게놈 프로젝트가 성공적으로 끝나며 세계적으로 인간 개개인의 유전체 차이에 대한 관심이 높던 시기였습니다. 하지만 세포 하나에 들어 있는 DNA양만 해도 백과사전 1000권 분량이며 수작업으로 이루어지는 실험으로 인간의 전장 유전체 정보를 알아내는 건 불가능합니다. 2007년 초고속 유전체 분석기술(NGS)이 등장하자 지도교수님께서 ‘앞으로 이걸 해야 한다’고 소개하시며 분석 장비를 구축하셨어요. 변화의 시기에 운 좋게 대학원 생활을 시작하며 유전체 빅데이터를 분석할 기회를 얻었습니다.

유전체 분석은 질병의 원인은 물론 생명의 다양성을 이해하는 기반 같아요.

유전체 빅데이터에서 추출한 돌연변이 정보는 생명과학, 의과학 분야의 많은 추론을 가장 근본적인 분자수준에서 뒷받침할 수 있습니다. 예를 들면 우리는 그동안의 역학연구(epidemiological study)나 실험연구로부터 암을 발생시킬 수 있는 많은 인자들을 알고 있습니다. 담배나 자외선, 방사선, 바이러스 등 입니다. 하지만 이들이 실제로 암을 어떻게 일으키는지에 대해서는 알고 있지 못한 경우가 많습니다. 이때 유전체 분석을 활용하면 이러한 발암 원인들이 돌연변이를 만들어 내는지 직접적으로 관계를 밝힐 수 있습니다. 돌연변이 생성이 발암과 연관되어 있는 것은 잘 알려진 사실입니다. 2000년대 초반까지만 해도 사람의 전체 유전체의 돌연변이를 추출해내기 위한 데이터를 생산하려면 1000억 원 가까운 비용과 1년 가까운 긴 시간이 필요했어요. 2007년 초고속 유전체 분석기술이 등장하며 기간이 한 달로 단축됐고, 지금은 불과 며칠이면 가능합니다. 비용도 100만 원 이하가 됐습니다. 드디어 유전체 빅데이터가 생산될 수 있는 토대가 마련되었습니다. 빅데이터 안에 생명의 신비를 밝힐 수 있는 정보들이 들어 있습니다. 생명의 다양성을 이해하기 위한 기반이 확보된 셈입니다.

생명정보학이란 낯선 학문을 전공으로 택하며 어려움은 없으셨나요?

저는 의과대학 대학원 과정에서 ‘생화학’을 전공하고 박사학위를 받았지만, 실제로 한 일은 컴퓨터 앞에 앉아 유전체 빅데이터를 처리하는 것이었습니다. 지금은 이러한 생명정보학이 생명현상을 밝히는 중요한 무기로 자리잡았지만, 15년 전에는 생소한 영역이었습니다. 생명과학이라면 피펫을 잡고, 세포와 마우스를 다루어야 된다는 시선이 많았어요. 유전체 정보의 처리는 지적인 작업이 아니라 반복적인 ‘일’에 가깝다는 편견도 컸습니다. 가설도 없이 고액의 돈을 들여서 데이터만 찍어내는 분야라는 인식도 있었고요. 아직도 진행 중이긴 하지만, 저의 학문영역을 확보하기 위해 그동안 많은 고민을 했습니다. 2015년 10월 KAIST에 부임한 후 1년 반 동안 교내 작은 연구비부터 연구재단 과제들까지 제가 제안한 과제가 선정되지 못하고 19번 연속 떨어지기도 했습니다. 그때는 심적으로 정말 많이 힘들었습니다. 다행히 저의 학문 영역을 선배 및 동료 연구자들께서 조금씩 인정해주신 덕분에, 지난해에는 운 좋게 리더연구에 선정됐습니다. 이는 유전체 연구의 중요성에 대한 공감대가 우리 과학계에 형성되고 있다고 저는 해석하고 싶습니다.

part2. 나의 연구는?
유전체 기술로 질병을 이해하다

연구재단 리더연구 과제: 체세포 돌연변이에 의한 인체 세포 이질성의 근본적 규명

암 진화의 기전을 단일세포 수준에서 이해할 수 있는 기반을 마련하셨습니다. DNA를 통해 풀고 싶은 근본적인 질문은 무엇인가요?

우리 몸은 40조 개나 되는 세포로 이루어져 있습니다. 수많은 단일세포의 연합체인 셈입니다. 이들 세포들은 각각의 핵 속에 유전체를 가지고 있습니다. 이들 세포의 유전체는 서로 매우 비슷합니다. 하지만 개인이 나이가 들고 다양한 환경 인자에 노출되면 각각의 세포마다 독립적으로 돌연변이가 누적되면서 조금씩 달라지기 시작합니다. 즉, 우리의 몸은 유전 정보가 조금씩 다른 세포들의 ‘모자이크’인 셈이고(mosaicism), 나이가 들면 모자이크의 정도는 점점 더 커질 것입니다. 이러한 모자이크는 암 등의 질환을 일으키는 직접적인 원인입니다. 암 발생을 이해하는 첫 단추는 우리 몸에서 일어나는 ‘모자이시즘’을 근본적으로 이해하는 것입니다. 즉, 우리 몸의 내재적 인자 및 외부적인 환경인자가 세포의 DNA를 어떻게 공격하고, 돌연변이를 만드는지 알아야 하는 것입니다. 저는 이러한 지식을 확보하기 위해 한 명의 인체에서 개개의 세포들의 DNA 유전체 서열을 분석하고 있습니다.

폐암은 전 세계 암 사망원인 1위로 원인 규명과 치료법 마련이 중요합니다. 폐 선암 유발 융합유전자 ‘KIF5B-RET’를 규명한 이래 비흡연자의 폐암 발생 원인을 밝혀오셨습니다.

사실 제 첫 번째 암 유전체 연구는 우연히 시작됐습니다. 2011년, 선배 의사가 폐암에 걸렸어요. 폐암의 가장 큰 원인은 흡연이라는 것은 잘 알려진 사실입니다. 하지만 그 선배는 담배를 피운 적도, 암에 대한 가족력도 없었죠. 병원에서 시행한 암유전자 검사에서도 특별한 돌연변이가 나오지 않았습니다. 즉, 암은 암이지만, 왜 암이 되었는지 알 수 없는 암이었던 셈입니다. 이 원인을 밝히기 위해서 그 선배께서 암 생검 조직을 기증하며 유전체 분석을 의뢰하셨습니다. 2008년부터 2년간 수립한 기술을 이용해 그 암 유전체를 해석한 결과 당시까지 알려지지 않았던 새로운 암 유전체 돌연변이인 ‘KIF5B-RET’를 발견하였습니다. 10번 염색체에 상당한 거리를 두고 떨어져 있어야 할 KIF5B 와 RET 유전자를 융합시켜 암을 발생시킬 수 있는 형태로 재조합되는 특별한 형태의 돌연변이였어요. 이 융합유전자는 전 세계 폐암 환자 중 약 1%의 원인으로 확인이 되고 있으며, 신약개발 표적으로 자리 잡았습니다. 우연히 시작된 연구였지만, 폐암 발생을 이해하는 상당히 중요한 발견을 한 셈이 되었습니다.

폐 선암의 소세포폐암 변환현상 규명 연구도 소개해주세요.

폐에서 발생하는 암을 흔히 폐암이라고 합니다. 하지만 폐에 발생하는 폐암의 종류는 사실 다양합니다. 예를 들면 폐암의 가장 흔한 조직형인 폐 선암(adenocarcinoma)과 소세포폐암 (small cell carcinoma)은 발생 기전부터 치료 방법까지 완전히 다른 암종이라고 할 수 있습니다. 하지만 임상 현장에서는 폐암의 약물 치료 중에 폐 선암이 소세포폐암으로 진화하는 현상이 종종 발견이 된다는 사실을 알게 되었습니다. 마치 마법사가 상자에 손수건을 넣고 주문을 외우니 비둘기로 변신하는 것 만큼이나 놀라운 현상이라고 할 수 있습니다. 이 암세포의 진화 과정을 밝히기 위해 종양 조직의 변화과정을 전장유전체 염기서열분석으로 추적했고, 잘 알려진 암억제유전자인 TP53과 RB1의 기능이상이 이러한 암세포 진화와 긴밀하게 연결돼 있음을 규명해낼 수 있었습니다.

흡연과 상관없이 폐암이 진단되기 수십 년부터 돌연변이가 발생할 수 있음을 밝히셨어요.

앞서 말씀드린 KIF5B-RET처럼, 폐 선암 중 약 10%는 융합유전자 돌연변이에 의해 발생합니다. 특이한 것은 융합유전자에 의해 발생하는 폐 선암이 대부분 비흡연자에게서 발견된다는 점입니다. 따라서 폐암이 흡연과 무관한 환경에서도 발생할 수 있으리라 추측하고, 138개의 폐 선암 사례의 전장 유전체 서열 데이터를 생성하고 분석해 융합유전자를 만드는 유전체의 구조 변이 특성을 집중적으로 추적하였습니다. 놀랍게도 정상 폐세포에서 유전체가 파괴된 후 재조합되는 현상이 일어날 수 있으며, 이는 흡연과 무관할 뿐만 아니라 폐암이 진단되기 수십 년 전인 어린 나이에 폐 세포에서도 발생할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 세포의 유전체는 노화하며 일정한 속도로 돌연변이가 쌓이는데 이를 이용해 특정 구조 변이의 발생 시점을 추정하는 기술을 개발해 검증하여 국제학술지 <셀>에 발표했습니다.

지난해 코로나바이러스가 폐 세포를 파괴하는 과정을 정밀하게 규명하며 코로나19의 위기상황 극복에도 힘을 보태셨습니다.

암과 돌연변이 연구의 일환으로 실험용 인간 폐포 세포를 구현하는 기술을 개발하였고, 이를 이용해 다양한 실험을 진행하고 있습니다. 원래 계획은 담배연기가 폐포 세포에 미치는 영향을 확인하려는 연구였지만, 코로나19 팬데믹이라는 초유의 상황에서 담배연기를 코로나바이러스로 바꾸어, 바이러스의 감염이 폐 세포를 파괴하는 과정을 연구했습니다. 사실 과학자로서 암유전체와 돌연변이 규명이라는 본연의 연구가 아닌 시기적으로 이슈가 되는 분야를 연구하는 게 다소 부담이 되었습니다. 하지만 당면한 현실 문제에 참여할 수 있어 보람도 큽니다. 갑작스러운 연구를 묵묵히 수행한 대학원생들에게 고맙고 미안한 마음입니다.

2020년 30대 젊은 연구자로는 유일하게 연구재단 리더연구에 선정되셨습니다. 폐암을 넘어 체세포 돌연변이에 의한 인체 세포 이질성 규명에 도전장을 내셨죠?

지금까지의 주된 연구결과는 유전체기술을 통해 암세포를 분석한 것이었다면, 최근 들어서는 보다 근원적으로 돌연변이 자체가 세포에 누적되는 현상에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 우리의 몸이 노화가 되면서 세포들 사이의 이질성이 얼마만큼 생기며 궁극적으로 이들이 우리의 건강에 어떠한 영향을 미치는지 이해하기 위함입니다. 의생명과학의 맥락에 맞는 대규모 유전체 빅데이터를 만들고 이를 빠르고 정밀하게 해석하는 것이 필요한 매우 도전적인 과제로 생각됩니다. 앞으로 8년간 최선을 다해 앞으로 나아가고자 합니다.

앞으로의 연구에 예상되는 어려움이 있다면 무엇인가요?

유전체는 빅데이터를 생산하고 누적하고 빠르고 정확하게 처리해야 하는 종합거대과학입니다. 한 명의 뛰어난 연구자가 실험실에서 해낼 수 있는 분야가 아니라, 큰 규모의 연구인프라와 연구생태계가 갖추어져야 발전할 수 있는 분야입니다. 의생명과학뿐만 아니라 컴퓨터과학자, 통계학자 등의 융합연구가 필요하며 수십 petabyte 규모의 데이터를 담을 수 있는 데이터스토리지와 계산 능력도 필요합니다. 현재 우리 실험실에서도 인력과 장비를 확보하고 있으나 최고 수준의 해외 기관과 비교하면 부족함이 많습니다. 한정된 예산으로 효과적인 연구를 진행하기 위해 선택과 집중이 필요하며, 저 스스로의 개인연구뿐만 아니라 연구 생태계 전체를 잘 만들기 위한 도전도 필요합니다.

part3. 나의 연구 원동력&경쟁력

국내에서 학위를 마치고 유전체 기술, 나아가 유전체 빅데이터를 활용해 생명정보학 분석 기틀을 정립하셨습니다. 신진연구자로서 세계 연구자들과 경쟁하며 어려움은 없으셨나요?

국내에서 학위를 했지만, 저는 초고속 유전체기술로 생산된 데이터를 전 세계에서 가장 처음 접한 운 좋은 사람 가운데 한 명입니다. 이 기술은 2007년에 처음 상용화되었는데, 전 세계 누구에게나 처음이고 함께 셋업하는 상황이었습니다. 제가 박사과정을 시작한 2007년, 지도교수님께서 본 연구를 시작하시면서 제게 기회를 주신 것이 중요한 계기였습니다. 대학원에서 처음 진행한 연구는 당시 막 소개된 초고속 유전체 기술이 사람의 ‘전장유전체’ 데이터를 해석할 수 있을 정도로 충분히 안정적이고 정확한지 시도해보는 것이었습니다.  일종의 개념 검증으로써, 한국인 1명의 개인 전장 유전체 서열을 분석했습니다.  이것이 성공적으로 마무리되면서 논문이  <네이처>에 게재되었고, 이어 한국인과 아시아인 집단의 유전체 변이를 분석한 후속 논문 두 편이 <네이처 제네틱스>에 실리며 유전체 정보를 의생명과학에 광범위하게 응용하는 기술적 기틀을 확립할 수 있었습니다.

박사후연구원으로 몸담았던 생어연구소의 연구문화와 생태계를 배우고 싶다고 하신 이유가 궁금합니다.

영국의 웰컴 생어연구소는 영국의 대표적인 연구기금인 웰컴 재단의 재정지원으로 운영되는 전 세계에서 가장 큰 규모의 유전체 연구소입니다. DNA 염기서열분석법을 개발한 노벨상 수상자 프레더릭 생어(Frederick Sanger)를 기념해 이름이 붙여졌고 1992년 설립되어 곧 30년을 맞이하게 됩니다. 이곳에서 박사후연구원을 하며 마이클 스트래튼(Michael R Stratton), 피터 컴벨(Peter J Campbell) 등 암 유전체 분야의 대가들을 만났는데요. 세부적인 분석뿐만 아니라 우리가 모르는 것을 어떻게 정의하고, 연구의 방향성을 어떻게 선정하는지 보고 느낀 것이 가장 큰 수확이라고 생각합니다. 무엇보다 대부분의 연구자들이 자신이 연구하는 주제와 방법을 숨김없이 공개적으로 토론하면서 전체적으로 연구의 파이를 키우는 모습이 매우 부러웠습니다. 덧붙여 쫓아가는 연구가 아니라 한 분야를 정립하고 주도해 나가는 모습으로부터도 많은 것을 배웠습니다. 한 두 편의 좋은 논문을 위한 무리한 연구가 아니라, 효율적인 시스템을 구축하고 이로부터 끊임없이 나오는 새로운 발견들이 인상 깊었습니다. 정확하고 앞선 기술과 안정적인 연구비, 연구자들의 경험과 열린 문화가 결합된 연구 문화, 그야말로 모든 것이 좋았습니다. 저도 우리나라에 그런 시스템을 구축하는 데 노력하고 싶습니다.

교수님의 연구 분야에서 궁극적으로 도전하고 싶은 연구 목표와 바람도 들려주세요.

리더연구를 통해 인체에서의 모자이시즘을 근본적으로 밝히는 게 현재 목표입니다. 유전체 기술이 생명의 신비를 밝히고 돌연변이를 일으키는 원인 인자를 찾아서 암을 비롯한 질병 예방에 활용되기를 바랍니다. 나아가 국내에도 생어연구소와 같은 연구환경을 구축할 수 있도록 미약하나마 힘을 보태고 싶습니다.

epilogue

주영석 교수는 소설을 읽고 영화를 보는 것보다 학생들과 대화하고 실험 데이터를 관찰하는 일이 무엇보다 즐겁다고 말하는 천상연구자입니다. 학생들과 함께 확인하는 데이터에는 지금까지 세상이 모르던 새로운 사실이 담겨있으니까요. 질병, 나아가 인체의 신비를 탐구하는 그의 순수한 연구 열정이 의과학 연구의 새로운 이정표로 빛나길 응원합니다.

이렇게 걸어왔습니다

2020.12

연구재단 젊은과학자상 수상

2015.11~현재

KAIST 의과학대학원
조교수/부교수

2013.04~2015.10

웰컴 생어 연구소 (영국
Cambridge) 박사후연구원

2010.03~2013.03

㈜마크로젠 생명과학연구소
병역특례 전문연구요원

2007.03~2010.02

서울대학교 의과대학
의학박사 (생화학교실)

연구모음zip
  • 인체에서 발생하는 전장유전체 돌연변이 및 Somatic Mosaicism 연구
  • 암 유전체의 구조변이 연구
  • 유전체 빅데이터의 생명정보학 분석 연구

내 인생의 책

“유전자 시대의 적들 (The Common Thread)”

노벨상 수상자이자, 생어 연구소의 초대 소장이면서 인간 유전체 계획(Human Genome Project)에 핵심 역할을 한 ‘존 설스턴’ 박사님이 쓰신 책으로, 인간 유전체 계획을 둘러싸고 벌어진 당시 상황을 솔직하게 서술하며 앞으로의 과학에 대한 깊은 통찰을 줍니다. 특히 아래 구절이 기억에 남습니다.

“우리의 새 실험실은 최초로 DNA 염기 분석을 실제로 가능하게 만들어 준 프레더릭 생어를 기려 생어 센터(현 생어 연구소) 라고 이름 붙였다. 생어에게 전화를 걸어 그의 이름을 실험실의 이름으로 사용할 수 있도록 허락을 받아내는 것은 나의 몫이었다. 나는 생어가 어떤 반응을 보일지 알 수 없어서 다소 떨리는 기분으로 전화 다이얼을 돌렸다. 그는 즉시 허락했는데 단 하나 조건이 있었다. 잘 해야 한다는 것이었다. (It had better be good.)”

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