12월호 신진연구자 “톡”

근골격계 희귀질환 치료제 찾아
실험실로 간 의사과학자

전북대학교 의학과
문영재 조교수

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호모 헌드레드. 인간 100세 시대는 더 이상 꿈이 아닌 현실이 되었습니다. 바이오헬스산업은 한 걸음 더 나아가 신과 같은 초인간을 꿈꾸는 호모 데우스를 주창합니다. IT 기업의 대명사 구글 또한 생명공학기업 ‘칼리코’를 설립해 인간 수명을 늘리는 방안을 찾고 있죠. 건강한 장수는 누구에게나 평등한 가치 같아 보이지만 현실은 그 안에서도 쏠림현상과 상대적 빈곤이 존재합니다. 두통약과 소화제 같은 안전상비의약품은 약국은 물론 편의점에서도 쉽게 구할 수 있지만 희귀질환의 경우 아직 치료제가 없는 경우도 많습니다. 병의 기전을 명확히 밝히지 못했기 때문인데요. 환자 수가 적기 때문에 치료제 개발을 위한 연구계와 산업계에의 관심과 투자도 미미한 상황입니다. 전북대학교 의학과 문영재 조교수는 자신이 치료하는 근골격계 관련 난치성 질환 환자들을 위해 부작용 없는 치료 물질을 찾아 나섰습니다. 오랜 시간이 필요하고, 혼자서는 완성할 수 없는 일일지도 모르지만, 단계 단계 후보 물질들의 효능과 기전을 과학적으로 증명함으로써 희귀질환 환자들이 절망감을 극복하는 작은 희망이 되고자 합니다.

part1. 연구자의 길

소아정형외과 전문의로, 근골격계 관련 난치성 질환을 연구하는 과학자로 1인 2역의 삶을 살고 계십니다. 먼저 웹진 독자들께 교수님을 소개해주세요.

병원에서는 소아정형 및 골근격계 종양을 진료하고 연구실에서는 ‘조골세포 기능 활성을 통한 시르투인6(sirtuin6)의 골형성부전증 치료’ 연구를 수행하는 문영재입니다. 처음부터 임상과 연구 두 가지 역할을 병행할 목표가 있었던 건 아니에요. 개인사정으로, 아버지가 아직 완치법이 없는 근위축증을 앓고 있어요. 이런 배경으로 희귀 질환을 치료하는 의사가 되고 싶었고, 의대에 진학하여 전공도 정형외과를 택했습니다.

하지만 인턴과 레지던트로 수련하며 직접 환자들을 만났을 때 교과서의 지식만으로는 해결할 수 없는 많은 의문이 생겼어요. 그 답을 찾고 싶은데 국내는 물론 해외에서도 관련 내용으로 진행되는 연구가 많이 없더라고요. 특히 제가 전공한 소아정형은 환자 수가 적기 때문에 의학계와 약학 분야의 관심이 상대적으로 적고, 기초연구나 의약품 개발이 미진한 상황이었어요. 결국 환자들에게 도움을 주고, 의사로서 갖게 된 고민을 해결하기 위해 의사과학자가 되었습니다.

의사도 과학자도 전문가가 되기까지 오랜 교육과 훈련이 필요한데요. 어떤 과정을 거쳐 의사과학자가 되셨나요?

최근에는 한국보건산업진흥원에서 의사과학자 양성 프로그램을 지원합니다. 하지만, 제가 대학을 졸업하고 레지던트 수련을 마칠 무렵에는 병역특례제도인 전문연구요원 외에는 특별한 제도가 없었어요. 전북대 의대 생화학 교실 박병현 교수님과 정형외과학 교실 김정렬 교수님께서 근골격계 질환에 대해 협업하셨는데, 제가 레지던트 수련을 마칠 즈음 두 분 교수님께서 저에게 전문연구요원을 추천해주셨어요. 군의관이나 공중보건의료 병역을 마치는 것보다 시간은 오래 걸리지만, 평소 근육질환에 관심이 많았기 때문에 연구의 기반을 닦고, 기본을 공부할 수 있는 좋은 기회라고 생각했습니다. 전문연구요원 신분으로 5년간 전일제 박사과정을 거쳐 본격적으로 의사과학자의 길을 시작했습니다.

part2. 내가 하는 연구는?
조골세포 기능 활성을 통한 시르투인6(sirtuin6)의 골형성부전증 치료

연구재단의 기본연구 과제를 통해 2019년부터 ‘골형성부전증 치료’를 위한 기초연구를 시작했어요. 관련 질환을 타깃으로 정한 이유가 있나요?

골형성부전증은 유전적으로 뼈를 구성하는 콜라겐의 양이 적거나 구조적 문제가 있는 콜라겐으로 뼈의 강도가 약해 쉽게 골절되는 희귀질환이에요. 뼈는 피부와 장기처럼 살아 있는 조직입니다. 오래된 뼈는 일정하게 파괴되고 다시 새로운 뼈를 만들어내는 재형성 과정을 거쳐요. 이때 파골세포는 오래되어 불필요한 뼈 조직을 파괴하여 신체기능을 유지할 수 있도록 도와주고 조골세포는 파괴된 뼈를 다시 재생시키는 역할을 합니다.

하지만 골형성부전증은 조골세포의 콜라켄 형성 장애로 지속적인 골절과 통증이 발생함은 물론 성장이 지연되고 청색공막, 난청 등의 증상도 야기됩니다. 인구 1만 5000~2만 명당 1명 꼴로 발병하는 희귀질환이지만, 선천성 골격 결함 질병 중에서는 발생 빈도가 가장 높습니다. 대표적인 치료방법은 뼈를 석고로 고정하거나 골수강 내에 금속정을 삽입하는 수술이 있는데요. 근본적으로 골강도를 높이지 못하죠. 하지만 아직까지 뼈의 강도를 높이고 양을 증가시킬 질병 특이적 치료제가 없어요. 치료제가 없다는 말은 질병에 대한 이해가 완벽하지 못하다는 의미이기도 합니다. 세계적으로도 환자 수가 많지 않다 보니 어떤 약재를 사용할 때 나타나는 장점과 부작용에 대한 데이터도 적은 상황입니다.

장수유전자로 알려진 시르투인6의 치료적 가능성을 확인하는 것이 연구의 주요 목표인가요?

골형성부전증은 전용 치료제가 없어 골다공증 치료제를 함께 사용합니다. 문제는 골다공증치료제가 파골세포의 기능만 억제하고 골형성부전증의 원인인 조골세포에는 작용하지 않는다는 점입니다. 뼈가 한참 성장해야 하는 소아환자의 경우 파골세포만 줄어들면 뼈 재생의 균형을 잃어 성장이 저해될 우려가 있습니다.

대학원 시절 시르투인6의 골다공증 효과를 검증하는 연구에 참여하며 시르투인6은 파골세포 기능을 억제하는 동시에 조골세포를 활성화하는 기능이 있음을 알았습니다. 이번 연구는 시르투인6를 통해 조골세포 및 파골세포에 동시에 작용하는 새로운 치료방법을 찾을 수 있다는 가설에서 시작되었습니다. 유전자 변이 마우스를 이용하여 골형성부전증에서 시르투인6의 역할 및 기전을 파악하고, 나아가 골형성부전증에서 시르투인6의 치료적 가능성을 확인하였습니다.

이번 연구가 골형성부전증 치료제 개발의 첫걸음이라 할 수 있겠군요.

연구의 최종 목표는 시르투인6을 골형성부전증에도 적용할 수 있는지 그 기전을 밝히고, 골형성부전증 치료를 위한 새로운 약제 후보를 발굴하는 것입니다. 최근 FDA에 승인되어 사용하는 골다공증치료제인 로모소주맙은 골석화증에서 출발했어요. 연구자들은 골화석증을 유발하는 원인 유전자가 무엇인지 확인하는 과정에서 윈트/베타카테닌이 골형성에 중요한 역할을 하는 것을 발견했고, 이후 골다공증 치료제 개발을 위해 추가 연구가 진행됐어요. 윈트의 사례처럼 원인 기전을 연구하는 과정에서 발견되는 인자들을 다른 질환에 응용하는 경우가 많습니다.

저는 대학원 시절 확인한 시르투인6의 조골세포 활성화 기능을 골형성부전증 치료제 개발에 응용하고자 했는데요. 치료제 개발은 거쳐야 할 난관이 워낙 많지만, 티끌 모아 태산이란 말처럼 미래의 가능성이 열리기까지 꾸준한 노력이 필요합니다. 나아가 이번에 밝혀진 시르투인6의 새로운 기전은 희귀질환인 근위축증 뿐만 아니라 40대부터 누구나 겪을 수 있는 근감소증 치료에도 응용 가능할 것으로 기대합니다.

이번 과제는 올해 마무리되는데요. 지금까지의 연구과정과 주요성과도 소개해주세요.

선행연구와 1~2차년 연구에서는 시르투인6의 골형성부전증 역할을 검증하기 위해 시르투인6을 과발현한 마우스와 골형성부전증 유전자 마우스의 표현형을 분석하고, 이 두 마우스를 교배한 마우스의 조골세포와 파골세포를 1차 배양하였습니다. 배양된 세포들에서 미네랄화 혹은 파골세포 분화에 따른 골형성부전 억제 양상을 분석하였으며, 마지막 3차년 연구에서는 RNA 시컨싱을 통해 골형성부전증 마우스 중 시르투인6를 갖고 있는 마우스에서 골흡수 억제 기전을 확인했습니다.

이를 통해 파골세포를 억제하면서 골형성부전증의 병인인 조골세포에도 작용하는 시르투인6의 새로운 치료 가능성과 골형성부전증의 치료적 다양성을 제시할 수 있게 됐습니다. 사회경제적으로는 연구를 통해 골형정부전증 환자와 그 가족들에게 새로운 치료법을 제시하고, 손실 비용을 개선할 초석을 마련했다는 데 의의가 있습니다. 아직 논문 등 후속 작업이 남아있는데요. 연구결과의 특허출원과 지적 재산권 확보를 위해서도 노력하고자 합니다.

소외된 분야를 연구하며 겪는 어려움은 없나요? 더불어 앞으로 해결해야 할 과제가 있다면 무엇인가요?

희귀질환은 환자 수는 적지만, 환자 한명 한명의 생사는 물론 삶의 존엄과 관련된 문제이기 때문에 꾸준한 연구와 지원이 필요합니다. 하지만 의료계에서도 소외된 분야인 데다 정부의 연구 지원도 거의 없습니다. 희귀질환 연구를 직접적으로 지원하는 연구과제가 확대되면 좋겠다는 바람이에요. 우리나라에는 관련 질환 연구자가 소수이기에 연구성과를 발표하고 공유할 기회가 많지 않아요. 또한 연구 과정에서는 유전자가 결핍된 쥐를 이용하기 때문에 개체 수를 늘리기가 어렵고 분석에도 시간이 오래 걸려요. 인구가 많아 상대적으로 다양한 임상사례와 연구개발이 진행되는 미국 골대사학회(ASBMR) 등의 해외 학회에 참석하거나 관련 논문을 검토하면서 소통을 위해 노력하고 있어요.

한편으로 개인적인 숙제이기도 한데요. 연구자로서 의사로서 제가 할 수 있는 최선을 다하지만, 유전질환은 완치라는 종착점이 없기에 환자와 가족이 겪을 아픔과 고통을 생각하면 현재의 한계에 마음이 힘든 순간이 있어요. 이 같은 생각이 더 열심히 연구해야겠다는 채찍이 되기도 합니다.

part3. 나의 원동력, 나의 경쟁력

교수님의 연구 경쟁력은 무엇인가요?

의사과학자라는 점이죠. 학회와 학술지를 통해 새로운 정보를 접하고 인터넷으로도 다양한 예후를 접할 수 있지만 실제로 파이펫을 들고 실험하는 의사는 많지 않아요. 또 환자를 직접 진료하니 이 질환을 앓으면 어떤 증상이 있고, 어떻게 치료가 가능한지 알 수 있고, 환자와 가족의 마음도 헤아릴 수 있죠. 두 가지 모두 소중한 일로 시너지가 되고 있어요. 주변에서 시간적으로 체력적으로 많이 힘들지 않냐고 걱정해주시기도 하는데요. 연구도 재미있고, 임상 환자가 호전되는 모습을 보는 것도 큰 보람입니다. 어느 하나만 선택하진 못할 것 같아요.

연구자로서 궁극적으로 도전하고 싶은 연구 목표는 무엇인가요?

시르투인6을 통한 기전을 밝히고, 근위축증 관련 연구를 진행하며 뼈와 근육에 대한 이해를 궁극적으로 넓히고 싶어요. 제가 대학에 입학할 무렵 줄기세포를 이용한 치료법이 유전질환의 대안으로 등장했고, 곧 상용화가 가능할 것으로 기대를 모았지만, 아직까지 해법을 찾지 못했어요. 기대에 부풀었던 많은 환자들이 실망을 했고요. 근위축증의 경우 아직까지 스테로이드외에는 치료제가 없는 상황인데요. 관련 기전들이 속속 밝혀지면 일반적인 노화로 인한 근감소증 해결의 실마리도 함께 풀 수 있을 것이라 기대합니다.

의사과학자의 길을 고민하는 후배들에게 들려주고 싶은 이야기가 있나요?

의과대학생 중에는 중고등학교 시절 과학에 관심이 많던 친구들도 많아요. 그런 흥미와 관심이 대학 이후의 삶으로도 연결되면 좋겠습니다. 훌륭한 인재들이 계속 참여하고 도전할 때 질병 정복의 꿈은 보다 가까워 질 수 있으니까요. 더불어 의사과학자의 길을 택했다면, 하나의 질환을 연구하더라도 시기별 트렌드에 맞춰 접근하기보다 뚝심을 갖고 본연의 연구에 매진하면 좋겠습니다.

연구재단에 당부의 말씀도 들려주세요.

과제를 통해 지난 3년간 시르투인6과 골형성부전증의 관계를 밝히고 기전을 규명할 수 있는 기회가 주어져 정말 감사한 마음입니다. 재단은 지금도 인문사회과학 등 다양한 연구분야를 균형 있게 지원해 주고 있지만, 코로나19처럼 시급한 사회현안 외에도 희귀질환처럼 소외받는 연구분야에도 일정비율의 연구비가 꾸준하게 지원되었으면 하는 바람입니다. 선천성 질환은 환자는 물론 가족에게도 경제적 손실과 사회 활동 제약이 따르게 됩니다. 재단의 지원을 통해 소외된 분야의 연구가 지속돼 새로운 치료법을 제시하고 환자와 가족의 사회적 손실 비용을 개선할 초석이 마련되길 기대합니다.

epilogue

옛날 중국 북산에 우공이 살았습니다. 집 앞에는 태항산과 왕옥산 두 산이 가로막혀 다른 고장으로 다니기가 무척 불편했죠. 우공의 나이 90이 다되었지만 손수 흙과 돌을 날라 산을 옮기기 시작했다는 ‘우공이산(愚公移山)’. 외로운 길이지만 꼭 필요한 일이기에 임상과 연구의 두 가지 길을 묵묵히 나아가는 문영재 교수의 다부진 모습에서 뜻을 세우고 열심히 노력하면 결국은 이룰 수 있음을 보여 준 우공의 설화가 새삼스레 떠오릅니다.

이렇게 걸어왔습니다

2020.3~현재

전북대학교 의과대학 생화학분자생물학교실

2014.3~2019.2

전북대학교 의학과 박사

2012.2~2013.8

전북대학교 의학과 석사

2003.3~2009.2

전북대학교 의예과, 의학과 졸업

2009.3~2010.2

전북대학교병원 인턴

2010.3~2014.2

전북대학교병원 정형외과 레지던트

연구모음zip
  • 희귀질환연구(골형성부전증, 근위축증)
  • 근골격연구(골다공증, 근감소증)

내 인생의 책

일본 교토대학교 야마나카 신야 교수의 자전에세이 <가능성의 발견>을 소개합니다. 신야 교수는 역분화줄기세포인자를 개발하여 노벨생리의학상을 수상한 의사과학자입니다. 그는 의사 초년병 시절 좋은 평을 받지 못했지만, 남보다 두배 세배 더 노력했습니다. 그가 학생들에게 자주하는 말은 ‘인생만사 새옹지마’입니다. 지금의 어려움이 영원하지 않듯, 지금의 편안함도 영원하지 않기 때문이죠. 더불어 인생에서 중요한 V와 W 두 가지를 가져야 한다고 강조하는데요. V는 비전(VISION), W는 근면성실(WORK HARD) 입니다. 연구자라면 W는 기본일 터입니다. 하지만 궁극적으로 V가 있느냐 없느냐에 따라 다른 삶을 살게 돼요. 눈앞에 이익이 아닌 본인이 꿈꿔온 의사로서의 모습을 비전으로 삼아 10~30년 뒤 미래를 그리며 살아가면 누구나 자신이 그리는 꿈에 가까워질 수 있다고 생각합니다.

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